Блог

Прелаксан - идеальное слабительное / Клинические исследования  / ЛАКТУЛОЗА В ТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

ЛАКТУЛОЗА В ТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко

Российский государственный медицинский университет г. Москва

Лактулоза один из наиболее часто используемых препаратов в лечении печеночной энцефалопатии и запоров. Основные механизмы действия препарата связаны с ее метаболизмом: 1) лактулоза является синтетическим дисахаридом, который отсутствует в природе; 2) в тонкой кишке не имеется дисахаридазы для ее гидролиза, в связи, с чем она не адсорбируется; 3) гидролиз лактулозы осуществляется бактериальными дисахаридазами в толстой кишке с продукцией коротко-цепочечных карбоновых кислот алифатического (жирного) ряда и различных газов. Рассматриваются механизмы действия продуктов гидролиза лактулозы, а так же целесообразность ее использования при запорах, печеночной энцефалопатии, острых кишечных инфекциях, желчнокаменной болезни, гиперхолестеринемиях.

 

Углеводы, принимаемые с пищей делятся на моно-, ди-, олиго- и полисахариды. Их физиологическая значимость определяется местом и полнотой гидролиза и всасывания в пищеварительном тракте. Большинство из них перевариваются и всасываются в тонкой кишке при участии панкреатической и кишечной амилазы и дисахаридаз. И только полисахариды растительных клеток (пищевые волокна), резистентные формы крахмала и неперевариваемые олигосахариды (например, раффиноза) поступают в толстую кишку, где ферментируются кишечной микрофлорой [7].

Слепая кишка — основное место обитания нормальной кишечной микрофлоры, количество которой достигает до 1014 колониеобразующих единиц, а вес до 1,5 кг. Толстокишечная микрофлора по типу выделяемых ферментов делится на протеолитическую (гнилостную) и амилолитическую (бродильную). Основными представителями протеолитической микрофлоры являются: Bacteroides, Proteus, Clostridium, Escherichiacoli, Enterobacter, Ristella, большинство из которых признаны потенциально патогенными. Данные микроорганизмы с участием протеаз и уреаз расщепляют пищевой белок до токсичных аминов, фенолов, индолов, аммиака и других продуктов, которые всасываются и метаболизируются в печени, превращаясь в нетоксичные соединения (например, мочевину). К амилолитической (сахаролитической) кишечной микрофлоре относятся различные виды Bifidobacterium, Bactobacillus, Streptococcusfaecalis. С участием бактериальных амилаз и дисахаридаз происходит гидролиз неперевариваемых в тонкой кишке углеводов до органических кислот и газов — Ни СО2, а у некоторых лиц и СН4 [9].

Короткоцепочечные карбоновые кислоты алифатического (жирного) ряда выполняют ряд важных биологических функций. Утилизируясь эпителием слизистой оболочки толстой кишки, они являются источником энергии, обеспечивающим его функционирование и регенерацию. Поступая с портальной кровью в печень и в общий кровоток, они используются гепатоцитами и клетками других органов и тканей в качестве питательных веществ. Короткоцепочечные карбоновые кислоты алифатического ряда снижают интралюминальный уровень рН в толстой кишке, что сопровождается усилением ее перистальтики, а также подавлением роста протеолитической микрофлоры. Быстрая адсорбция данных кислот в дистальных отделах толстой кишки улучшает всасывание воды, натрия и других электролитов [9].

Таким образом, микробная ферментация неперевариваемых углеводов обеспечивает превращение невсасывающих пищевых субстратов в быстровсасываемые короткоцепочечные карбоновые кислоты алифатического ряда, что уменьшает осмотическое давление толстокишечного содержимого, повышает абсорбцию воды и электролитов, сохраняет калории, которые могли бы теряться с калом [10].

Лактулоза — химический изомер лактозы, является синтетическим дисахаридом.состоящим из галактозы и фруктозы. Данный дисахарид не встречается в природе.в связи с чем у человека отсутствует дисахаридаза, способная расщеплять его до соответствующих моносахаридов. Принятая внутрь лактулоза, практически не метаболизируется и не всасывается в тонкой кишке и поступает в ободочную кишку в неизмененном виде. Под влиянием дисахаридазсахаролитической микрофлоры.лактулоза, как и другие неперевариваемые углеводы, гидролизируется до моносахаридов и, в конечном итоге, до короткоцепочечных карбоновых кислот алифатического ряда. Эта метаболическая цепь превращения лактулозы, с образованием избыточного количества короткоцепочечных карбоновьк кислот алифатического ряда, ответственна за ее терапевтические эффекты при ряде заболеваний органов пищеварения и, в первую очередь, при запорах и печеночной энцефалопатии [7].

Запор не является самостоятельным заболеванием. Это, как правило, симптом многих заболеваний органов пищеварения и других систем. Согласно Римским критериям (1999 г.), диагностические признаки функционального запора включают наличие в течение не менее 12 недель, которые не обязательно должны быть последовательными, на протяжении последних 12 месяцев, двух или более следующих признаков: 1) натуживание при >25% актов дефекации; 2) фрагментированный (бобовидный) или твердый кал при >25% актов дефекации; 3) ощущение неполной эвакуации при >25% актов дефекации; 4) ощущение аноректальной обструкции, блокады при >25% актов дефекации; 5) ручная помощь для облегчения при >25% актов дефекации (например, пальцевое освобождение кишки, поддержка тазового дна); 6) менее 3 дефекаций в неделю [13].

Независимо от этиологии, патогенез сводится к следующим механизмам: 1) нарушение пропульсивной активности толстой кишки в результате гипомоторной дискинезии или атонии, или спастической дискинезии толстой кишки; 2) замедление аноректального транзита (анизмус, сознательное и несознательное расстройство чувствительности аноректальной зоны, болезнь Гиршспрунга); 3) наличие механических препятствий движению химуса; 4) избыточное всасывание воды из кишечного содержимого и, как следствие, уменьшение массы и уплотнение консистенции кала [4;6].

Запор оказывает ряд отрицательных влияний как на органы пищеварения, так и на организм в целом. Копростаз повышает внутрикишечное давление, что сопровождается возникновением болевого синдрома -«кишечной колики». Кишечная колика нередко симулирует аппендицит, острый и хронический холецистит, панкреатит, кишечную непроходимость, с вытекающими из этого последствиями. Высокое давление в толстой кишке нарушает эвакуацию из тонкой кишки, включая двенадцатиперстную, и из желудка, что способствует развитию дуоденогастрального и гастроэзофагеального рефлюксов. Стаз кишечного содержимого приводит к нарушению нормального состава кишечной микрофлоры и, в первую очередь, к избыточному бактериальному росту в различных отделах кишки, с нередко развитием воспалительного процесса. Изменение состава микрофлоры, особенно увеличение протеолитических штаммов, сопровождается появлением в кишке ксенобиотиков — продуктов гниения белка. Последние всасываясь, увеличивают функциональную нагрузку на печень с развитием жировой дистрофии гепатоцитов, реактивного гепатита. При запорах любого генеза, в патологический процесс вовлекается прямая кишка и анус, что проявляется наличием рецидивирующего геморроя, анальных трещин, сфинктерита, кокцидинии и др. У больных с запорами нередко отмечаются гнойно-воспалительные изменения кожных покровов, аллергические реакции, нарушение липидного обмена (гиперлипидемии).

Основными направлениями в лечении запоров, независимо от их этиологии и патогенеза, являются: а) нормализация пропульсивной активности толстой кишки; б) увеличение объема и размягчение консистенции кишечного содержимого. С этой целью используется широкий спектр терапевтических воздействий. Обычно рекомендуется повысить физическую активность, увеличить употребление пищевых волокон и жидкости. Если не достигается нормализация стула, прибегают к использованию слабительных препаратов. Последние в зависимости от механизма действия, подразделяются на следующие подгруппы [1 ;б]:

  1. Размягчающие фекалии (жидкий парафин);
  2. Увеличивающие объем кишечного содержимого (отруби, семена);
  3. Повышающие осмотическое давление кишечного содержимого (не всасывающие соли, многоатомные спирты);
  4. Раздражающие (антрахиноны и др.)
  5. Прокинетики (цизаприд, и др.)

Большинство вышеуказанных слабительных неблагоприятно влияют на процессы пищеварения и всасывания, на обмен электролитов, на состав кишечной микрофлоры. Ряд из них (антроноиды и производные дифенилметана) обладают онкогенным потенциалом и их применение запрещено в некоторых странах. К большинству слабительных развивается толерантность и для достижения эффекта требуется значительное увеличение дозы. Многие из лекарств не рекомендуются назначать детям, пожилым, беременным и кормящим грудью, а также при наличии ряда заболеваний внутренних органов и нервной системы.

Следующим важным аспектом является терапия портосистемной энцефалопатии (ПСЭ) — потенциально обратимого расстройства функций центральной нервной системы, связанного с печеночно-клеточной недостаточностью. ПСЭ — это сложный нервно-психиатрический синдром, характеризующийся расстройством поведения, сознания, нервно-мышечными нарушениями, возникающий у больных с декомпенсированными заболеваниями печени и, в первую очередь, при циррозе. Основной патогенетический механизм ПСЭ связан с эффектом нейротоксинов, поступающих из кишечника, синтезом ложных медиаторов из ароматических аминокислот и усилением ГАМК-эргической передачи нервных импульсов в головном мозге [5; 12].

У здоровых людей потенциально токсичные вещества, которые образуются в толстой кишке в процессе гидролиза белка с участием протеолитической микрофлоры, обезвреживаются гепатоцитами. При функционировании портокавальных анастомозов и/или уменьшении количества гепатоцитов (например, при циррозе печени) данные токсические продукты поступают в общий кровоток, проникают через гематоэнцефалический барьер и приводят к развитию ПСЭ [2; 3;14]. Выделяют 5 степеней тяжести печеночной энцефалопатии: отлатентной, при которой отсутствуют клинические симптомы, а ее признаки выявляются только при помощи психометрических тестов, до комы. При этом, даже при компенсированном циррозе печени (класс А по Чайлду-Пью) у 70% больных имеются признаки латентной ПСЭ [1].

Основными провоцирующими факторами развития ПСЭ являются [8]: 1) увеличение в кишке субстратов для гниения (кровь, пищевой белок); 2) нарастание гепатоцеллюлярной недостаточности в результате некрозов гепатоцитов, обусловленных активацией цирроза печени (алкоголь, лекарства, вирусная инфекция и др.); 3) увеличение кровотока по портокавальным анастомозам (портальные кризы, нарастание асцита, наложение портокавальных анастомозов).

Лактулоза наиболее широко используемый и высоко эффективный препарат в комплексном лечении ПСЭ [2;3]. Действие лактулозы при ПСЭ может реализовываться через ряд механизмов: 1) ингибирование продукции аммиака и других ксенобиотиков; 2) утилизация образовавшегося аммиака; 3) нарушение всасывания и быстрое выведение аммиака с калом [1б].

Многочисленные исследования подтвердили эффективность лактулозы при ПСЭ и она в настоящее время заняла первое место в ряду лекарственных средств в терапии данного синдрома. На основании проведенных клинических испытаний было показано, что лактулоза в лечении ПСЭ значительно превосходит плацебо; по эффективности сравнима с комбинацией неомицина со слабительным средством. При этом терапевтический эффект лактулозы достигается быстрее, чем неомицина.

Лактулоза нашла широкое применение для деконтаминации хронических носителей сальмонелл. Сальмонеллы относятся к повсеместно распространенным патогенным бактериям, вызывающим развитие энтерита. Сальмонеллы образуют колонии, главным образом в терминальном отделе подвздошной кишки и в ободочной кишке, где и развивается воспалительный процесс с массивной эксудацией воды, электролитов, белков с последующей диареей, повышением температуры тела, тошнотой, рвотой и схваткообразными болями в животе. Продолжительность симптомов составляет от 2 до 4 дней, в то время, как сальмонеллы экскретируютсяеще в течение 4-6 недель. Значительно реже формируется хроническое носительство. Если заболевание протекает без осложнений, антибактериальная химиотерапия не проводится, поскольку это может увеличить период экскреции бактерий. Проводится коррекция водно-электролитного баланса. Лишь детям до года и больным с тяжелыми сопутствующими заболеваниями могут быть назначеныкотримоксазол, ампициллин или хинолоны. Лечение хронических носителей имеет большую социальную значимость, так как предупреждает инфицирование окружающих лиц. Дозы лактулозы (дюфалака) подбираются индивидуально, в среднем 15-30 мл в сутки, продолжительность лечения составляет 2-3 недели. Клинические испытания показали, что приемлактулозы существенно сокращал период экскреции патогена.

Аналогичный эффект был получен при других инфекциях желудочно-кишечного тракта, в частности, вызванных Yersinia, Shigella, ротавирусных инфекциях.

Лактулоза оказывает ряд положительных метаболических эффектов на организм, в связи с чем, она может быть использована при таких совершенно различных заболеваниях, как инфекция мочевых путей, желчнокаменная болезнь, гиперхолистеринемиях, при хронической почечной недостаточности, а также в качестве пребиотика для восстановления нормального состава кишечной микрофлоры после антибиотикотерапии, лучевой и химиотерапии.

В основе лечебного эффекта лактулозы, при вышеуказанных состояниях, лежит увеличение роста сахаролитической и, в частности, бифидумбактерий, подавление пролиферации протеолитической микрофлоры и ограничение транслокации кишечных бактерий в билиарную и мочевыделительную систему. Приемлактулозы приводит к избыточному выведению желчных кислот с калом и, как следствие, к повышенному их образованию в печени из холестерина. Последнее приводит к снижению содержания холестерина в крови и в желчи, что является желательным при желчнокаменной болезни и гиперхолестеринемии.

Таким образом [10;1б], лактулоза является высокоэффективным и безопасным препаратом в лечении энцефалопатии, а также пребиотиком, способствующим росту нормальной микрофлоры кишечника.

Литература

  1. Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Клиническая гастроэнтерология. — М., Медицинское информационное агентство -1998. -647 с.
  2. Логинов А.С., Блок Ю.Е. Диагностика и лечение гиперазотемии при циррозе печени — Тер.архив.-1983.-№9-с.-126-130
  3. Логинов А.С., Блок Ю.Е. Хроническая гепатология и циррозы печени — М., Медицина. -1987. — 272 с.
  4. Парфенов А.И. Понос и запор // Клин.мед. -1997. -№3.-С. 53-60.
  5. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей- М., Медицина. -1998. — 704 с.
  6. Хаммад Е.В. Запор: современное состояние проблемы // Рос.журн. гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол.- 1999.-Т. IX., №5.-С. 61-64.
  7. Clausen M.R., Mortensen P.B. Lactulose, disaccharides and colonic flora. Clinicalconsequences// Drugs. -1997. -Vol.53.-P.930.942.
  8. Conn H.0., Lieberthal M.M. The hepatic coma syndromes and lactulose. Baltimore: Williamsand Wilkms,1983.-516p.
  9. Cummings I.H., Mac Farlane G.T. Role of intestinal bacteria in nutrient metabolism // Clinical nutrition. -1997.-Vо16, №1.-Р.З-11.
  10. Mac Farlane., Cummings I.H. Probiotics and prebiotics. Can regulatig the activities of intestinal bacteria benefit health? // Br. Med. G. — 1999. — Vol. 318.-P. 999-1003.
  11. Mayerhofer F., Petuely F// Intersuchungenzur Regulation der Darmtragheit des ErwachsehenmitHilfe der Lactulose (Bifidus-Factor)// VienKlin. -1959. — Bad. 71. — S. 865-869.

12.Sherlock S., Dooley J. Diseases of the Liver and Biliary System. — 10th ed. — Oxford-London: Blackwell Sc. LTD.- 1998.-714p.

  1. Thompson W.G. Longstreth J.F. Dvossman D.A. at all. Functional bowel disorders and functional abdominal pain // Gut. — 1999. — Vol. 45 (suppl 11).-Р. 1143-1147.
  2. Weber F. I. Effect lactulose on nitrogen metabolism // Scand. J. Gastroenter. — 1997. — Vol. 32 (Suppl. 222).-P. 83-87.
  3. Weihrauch W. IntemistischeTherapie. Munchen-Wien-Baltimorg: Urban and Schwarzenberg. -1996.-p. 12-24-1996.-1224s.

16. Wettstein M., Haussinger D. HepatischeEnzephalopathie, Diagnostik and Therapie // Med. Klinik. — 1996. — Vol. 91. — S. 447-448.

Без комментариев
Оставить комментарий