Vinaora Nivo SliderVinaora Nivo SliderVinaora Nivo Slider

 

Токсичность слабительных

Слабительные средства обладают большим потенциалом неправильного использования. Основная причина этого явления в том, что они продаются без рецепта, и врач не всегда имеет влияние на дозу препарата и на частоту ею приема пациентом. Чаще всего злоупотребляют стимулирующими слабительными средствами, потому что они достаточно дешевы, а природа их действия заставляет потребителя считать их наиболее удобными для применения.

Интересно отметить, что нет никаких данных о злоупотреблении лактулозой. Лактулоза  впервые стала использоваться как слабительное средство для детей 40 лет назад, за этот период не поступило информации о каком-либо риске или потенциале злоупотребления.
Так как лактулоза не обладает токсическим действием, то данный лекарственный препарат является одним из безопасных слабительных и пригоден для длительного применения. Пребиотическое действие лактулозы также является дополнительным положительным свойством препарата, которым не обладают другие слабительные средства, что особенно важно при длительном применении.

Слабительные средства

Под слабительными средствами понимают лекарственные препараты, вызывающие дефекацию. Вместе с анальгетиками, слабительные являются самыми распространенными средствами, приобретаемыми пациентами без консультации с врачом. Также они входят в число медикаментов, которыми чаще всего злоупотребляют пациенты .

Стимулирующие слабительные средства делятся на две главные группы веществ:

  •  Растительные экстракты сенны, алоэ, крушины, и
  •  Производные дифенилметана .

Эти препараты чаще всего используются некорректно или даже неправильно. Данный факт приобретает особое значение, учитывая мутагенный и генотоксический потенциал этой группы веществ, который обсуждается уже достаточное время.

Антрагликозиды

Растительные экстракты сенны наиболее изучены в отношении безопасности применения, что отражает коммерческую значимость экстрактов сенны и также связано с отзывом с рынка синтетического антрахинонового производного дантрона в 1987 г. из-за его мутагенных свойств. В результате были подробно изучены мутагенные и генотоксические свойства сенны и ее производных.

Первые доказательства потенциально опасных эффектов стимулирующих слабительных препаратов появились в 1968 и 1972 гг., и в дальнейшем были изучены Steer & ColinJones, Riemann et al, Riemann & Schmidt. Результаты этих исследований показали, что антрахинонсодержащие слабительные средства вызывают дегенеративные изменения нервной системы толстого кишечника. Исследования, проведенные в последнее время, продемонстрировали более сложную картину.

Hietala et al. предложили различать очищенные и неочищенные препараты сенны, так как была обнаружена возможность отдифференцировать слабительные и токсические эффекты различных препаратов сенны. В то время как очищенные препараты практически безвредны, типичные неочищенные формы содержат более токсичные (в 3 - 5 раз) добавки, но обладают меньшим слабительным эффектом. Однако в этих исследованиях рассматривалась только острая токсичность (24 часа) и использовались очень большие дозы.

Мутагенность неочищенной сенны и ее гликозидов исследовалась Sandnes et al.  с использованием различных штаммов Salmonella typhimurium. В целом, данные указывают на то, что гликозиды очищенной сенны не обладают мутагенным потенциалом. Исключение составил штамм ТА 102, у которого обнаружилась слабая, но, несомненно, дозозависимая, частота мутаций. Неидентифицированные компоненты, входящие в состав средств из неочищенной сенны, проявляли невысокую, но дозозависимую мутагенность, которая была расценена как биологически значимая. Предположительно, мутагенными компонентами являются флавоноиды. Авторы делают вывод о предпочтительном использовании гликозидов очищенной сенны перед экстрактами из неочищенной сенны.

Эмодин - антрахинон из различных растительных экстрактов, использующихся как слабительные средства, проявляет мутагенность, но мутагенность его зависит от системы активации, не имеющейся у млекопитающих. Bosch et al. обнаружили, что несмотря на положительный тест, проведенный на штаммы сальмонелл, эмодин представляет относительно малый риск для проявления мутагенности у человека. Murakami et al. выявили, что вещество гидроксиэмодин (1, 3, 8 - тригидрокси - 6 - гидроксиметилантрахинон) мутагенно для сальмонеллы, учитывая наличие у нее системы активации. Значение этого факта для мутагенности человека не обсуждалось. Mori et al. после хронического введения 1-гидроксиантрахинона крысам наблюдали выраженный канцерогенный эффект на желудок, печень и толстую кишку.

Исследования на штаммах сальмонелл и тканевых культурах крыс экстракта Rhamnus frangulae (кора крушины, каскара) показало, что это средство генотоксично.

Эпидемиологические доказательства причинных связей между неправильным использованием антрагликозидов и колоректальным раком были получены Siegers et al. в проведенном ими большом колоноскопическом исследовании, состоящем из двух частей. В ретроспективном исследовании 3049 пациентов и проспективном исследовании 1095 пациентов, прошедших диагностическую колоноскопию, авторы обнаружили повышенный риск развития колоректальной карциномы у больных, использовавших антрахиноновые слабительные длительное время.

Данное утверждение основано на том факте, что наличие Pseudomelanosis coli является типичным признаком злоупотребления данными веществами. При обсуждении результатов исследования авторы также приняли во внимание, что в развитии колоректального рака могут играть роль и другие факторы, например, запор или особенности питания, такие как значительное потребление жиров. Описанные факторы риска, тем не менее, были хорошо известны из исследований на грызунах. Однако, авторы подчеркивают, что наличие Pseudomelanosis coli служит проявлением только злоупотребления слабительными средствами. Статья не содержит информации о возможных различиях между экстрактами очищенной и неочищенной сенны. Однако, поскольку исследование проводилось в Германии, где практически используются только препараты неочищенной сенны, наличие риска колоректального рака возможно связано с присутствием в них канцерогенных веществ.

Фармакологические и токсикологические данные по антрагликозидным слабительным средствам предоставлены Westendorf . Активным действующим началом данных препаратов являются антроны, в которые под влиянием бактерий расщепляются антрагликозиды и которые, повидимому, стимулируют синтез простагландинов. Действие антронов может быть причиной выявленного автором воспалительного процесса. Антроны также гораздо более цитотоксичны, чем антрагликозиды, и по этому признаку могут сравниваться с цитостатиками. В целом, по результатам исследований было сделано заключение, что длительное использование этих препаратов вызывает значительный риск развития осложнений. Однако предупреждения против длительного использования этих средств не предотвращает злоупотребления ими. Автор подчеркивает, что риск представляет не кратковременное или нерегулярное использование, а хроническое - в токсикологическом смысле - применение данных лекарств.

Во многих исследованиях, в которых не было выявлено факторов риска, сопряженных с применением слабительных средств, неоднократно упоминается, что выводы исследований относятся только к кратковременному использованию Muller et al. обнаружили генотоксические эффекты эмодина, алоээмодина и дантрона на культурах клеток млекопитающих. Слабый генотоксический эффект сеннозида В и реина был выявлен Mukhopadhyay et al.  в клетках костного мозга мышей. Mereto et al.  нашли признаки канцерогенного действия данных средств на толстый кишечник крыс.

Patel et al. описали случай 18-летней больной с лейомиосаркомой тонкого кишечника; в анамнезе заболевания отмечалось длительное использование дантрона в детском возрасте. Van Gorkom et al. сообщили, что у больных, проходивших подготовку к колоноскопии с использованием препаратов сенны и полиэтиленгликоля (ПЭГ), по сравнению с пациентами, применявшими только ПЭГ, было найдено значительное увеличение количества мононуклеарных инфильтратов в собственной пластинке слизистой оболочки кишки. Ранее, Kleibeuker et al.  наблюдали очень высокий уровень пролиферации в сигмовидной кишке после очищения кишечника антрахинонами. В соответствии с результатами самых последних исследований, экстракты сенны высокой степени очистки, добавленные к содержимому клизмы, вызывают массивную потерю клеток, образование коротких крипт и увеличение клеточной пролиферации, по сравнению с клизмами без сенны . Эти данные рассматриваются как объяснение возможного механизма предполагаемого канцерогенного эффекта хронического применения сеннозидов.

По мутагенности экстракты сенны (и других растений) могут быть, вероятно, разделены на две группы: в то время как очищенная сенна проявляет мутагенный потенциал только у сальмонелл, но не у млекопитающих, другие составляющие экстрактов имеют определенный мутагенный потенциал и, следовательно, должны быть устранены из препаратов, предназначенных для употребления людьми.

В исследованиях на грызунах Lyden-Sokolowski et al. не наблюдали канцерогенного эффекта сеннозидов на крысах, a Siegers et al. продемонстрировали, что сеннозиды не вызывают рост индуцированной диметилгидразином колоректальной опухоли у мышей.

Метаболиты антрахинонов могут абсорбироваться и попадать в энтерогепатическую циркуляцию. Значительная часть введенного препарата накапливается в основном в почках и элиминируется очень медленно. Международная научная исследовательская группа настоятельно советует воздержаться от ежедневного приема таких стимулирующих слабительных средств как антрагликозиды, бисакодил и фенолфталеин. Некорректный, долговременный прием и ежедневное использование может вызвать взаимодействие между слабительными препаратами и различными макромолекулами в почках. В эпидемиологическом исследовании авторы, достаточно неожиданно, обнаружили повышенный риск развития карциномы, особенно мочевого тракта, у лиц, применявших антрагликозиды (показатель риска 1.99) и производные дифенолметана (показатель риска 2.03).

Описаны также не только мутагенные и генотоксические эффекты растительных слабительных средств, но и вызванные ими структурные и функциональные расстройства.

Дериваты дифенилметана

Фенолфталеин - это старейший представитель данной группы препаратов, которая также включает бисакодил и пикосульфат натрия. Канцерогенные и токсические эффекты фенолфталеина в настоящее время настолько хорошо известны, что этот препарат снят с производства в США, Канаде и Италии, а в некоторых странах производители уничтожили запасы этого препарата. Канцерогенность и токсичность фенолфталеина доказана многочисленными исследованиями. Описаны канцерогенные эффекты фенолфталеина на различные ткани, включая почки, а также повреждающее действие на ДНК. Таким образом, возникает вопрос: действительно ли стимулирующие синтетические слабительные средства безопасней, чем слабительные средства растительного происхождения? Некоторые производители заменили фенолфталеин на сенну. В 1998 г. FDA заказало исследования по мутагенности бисакодила, учитывая его схожесть с фенолфталеином. В начале 1999 г. FDA официально запретило фенолфталеин в США.

Имеются также вопросы о токсичности других стимулирующих слабительных средств, например, бисакодила или сенны. Бисакодил, введенный ректально, может вызвать воспаление слизистой оболочки прямой кишки . У крыс бисакодил, по всей вероятности, способствует уролитиазу, a Toyoda et al. наблюдали нарушения пролиферации слизистой оболочки мочевого пузыря. Wu et al. упоминают о случае образования конкрементов мочеполового тракта, последовавшим за злоупотреблением бисакодилом. Берлинское исследование эпителиальной карциномы выявило значительное увеличение частоты развития рака мочевых путей среди больных, использовавших антрагликозиды, бисакодил и пикосульфат натрия; употребление фенолфталеина в Германии относительно редко, поэтому достаточных данных по препарату не имеется. Частота карциномы мочевых путей (почки, мочеточники, мочевой пузырь) была значительно выше у пациентов, принимавших химические или растительные слабительные средства (показатели риска 1.99 - 2.03). Также как в исследовании Siegers et al. риск не был настолько выраженным, чтобы иметь клиническое значение; по-видимому, эти факторы риска выявляются только в крупномасштабных исследованиях

Фридтьоф Халлманн
Med Sci Monit, 2000, №6(3), 618-628