Блог

ЛАКТУЛОЗА В ТЕРАПІЇ ЗАХВОРЮВАНЬ ОРГАНІВ ТРАВЛЕННЯ

П.Я. Григор'єв, Е.П. Яковенко

Російський державний медичний університет м. Москва

Лактулоза один із найчастіше використовуваних препаратів у лікуванні печінкової енцефалопатії та запорів. Основні механізми дії препарату пов'язані з її метаболізмом: 1) лактулоза є синтетичним дисахаридом, який відсутній у природі; 2) в тонкій кишці немає дисахаридази для її гідролізу, у зв'язку з чим вона не адсорбується; 3) гідроліз лактулози здійснюється бактеріальними дисахаридазами в товстій кишці з продукцією коротко-ланцюжкових карбонових кислот аліфатичного (жирного) ряду та різних газів. Розглядаються механізми дії продуктів гідролізу лактулози, а також доцільність її використання при запорах, печінковій енцефалопатії, гострих кишкових інфекціях, жовчнокам'яній хворобі, гіперхолестеринеміях.

Вуглеводи, які приймаються з їжею поділяються на моно-, ді-, оліго-і полісахариди. Їх фізіологічна значимість визначається місцем та повнотою гідролізу та всмоктування у травному тракті. Більшість з них перетравлюються та всмоктуються у тонкій кишці за участю панкреатичної та кишкової амілази та дисахаридаз. І лише полісахариди рослинних клітин (харчові волокна), резистентні форми крохмалю та неперетравлювані олігосахариди (наприклад, рафінозу) надходять у товсту кишку, де ферментуються кишковою мікрофлорою [7].

Сліпа кишка - основне місце проживання нормальної кишкової мікрофлори, кількість якої досягає до 10¹⁴ колонієутворюючих одиниць, а вага до 1,5 кг. Товстокишкова мікрофлора на кшталт виділених ферментів ділиться на протеолитическую (гнильну) і амилолитическую (бродильную). Основними представниками протеолітичної мікрофлори є: Bacteroides, Proteus, Clostridium, Escherichiacoli, Enterobacter, Ristella, більшість із яких визнані потенційно патогенними. Дані мікроорганізми за участю протеаз та уреаз розщеплюють харчовий білок до токсичних амінів, фенолів, індолів, аміаку та інших продуктів, які всмоктуються та метаболізуються у печінці, перетворюючись на нетоксичні сполуки (наприклад, сечовину). До амілолітичної (сахаролітичної) кишкової мікрофлори належать різні види. Bifidobacterium, Bactobacillus, Streptococcusfaecalis. За участю бактеріальних амілаз та дисахаридаз відбувається гідроліз неперетравлюваних у тонкій кишці вуглеводів до органічних кислот та газів.₂ та СО₂, а в деяких осіб та СН₄ [9].

Коротколанцюгові карбонові кислоти аліфатичного (жирного) ряду виконують низку важливих біологічних функцій. Утилізуючись епітелієм слизової оболонки товстої кишки, вони є джерелом енергії, що забезпечує його функціонування та регенерацію. Поступаючи з портальної кров'ю в печінку і загальний кровотік, вони використовуються гепатоцитами і клітинами інших органів прокуратури та тканин як поживних речовин. Коротколанцюгові карбонові кислоти аліфатичного ряду знижують інтралюмінальний рівень рН у товстій кишці, що супроводжується посиленням її перистальтики, а також пригніченням росту протеолітичної мікрофлори. Швидка адсорбція цих кислот у дистальних відділах товстої кишки покращує всмоктування води, натрію та інших електролітів [9].

Таким чином, мікробна ферментація неперетравлюваних вуглеводів забезпечує перетворення невсмоктуючих харчових субстратів в швидковсмоктуються коротколанцюгові карбонові кислоти аліфатичного ряду, що зменшує осмотичний тиск товстокишкового вмісту, що підвищує абсорбцію води та електролітів, що зменшує калорії.

Лактулоза - хімічний ізомер лактози, є синтетичним дисахаридом, що складається з галактози та фруктози. Даний дисахарид не зустрічається в природі. У зв'язку з чим у людини відсутня дисахаридаза, здатна розщеплювати його до відповідних моносахаридів. Прийнята всередину лактулоза практично не метаболізується і не всмоктується в тонкій кишці і надходить в ободочну кишку в незміненому вигляді. Під впливом дисахаридазсахаролітичної мікрофлори.лактулоза, як і інші вуглеводи, що не перетравлюються, гідролізується до моносахаридів і, в кінцевому підсумку, до коротколанцюгових карбонових кислот аліфатичного ряду. Цей метаболічний ланцюг перетворення лактулози, з утворенням надмірної кількості коротколанцюгових карбоновок кислот аліфатичного ряду, відповідальний за її терапевтичні ефекти при ряді захворювань органів травлення і, в першу чергу, при запорах і печінковій енцефалопатії [7].

Запор не є самостійним захворюванням. Це, як правило, симптом багатьох захворювань органів травлення та інших систем. Згідно з Римськими критеріями (1999 р.), діагностичні ознаки функціонального запору включають наявність протягом не менше 12 тижнів, які не обов'язково повинні бути послідовними, протягом останніх 12 місяців, двох або більше наступних ознак: 1) натужування при >25% актів дефекації; 2) фрагментований (бобоподібний) або твердий кал при >25% актів дефекації; 3) відчуття неповної евакуації при >25% актів дефекації; 4) відчуття аноректальної обструкції, блокади при >25% актів дефекації; 5) ручна допомога для полегшення при >25% актів дефекації (наприклад, пальцеве звільнення кишки, підтримка тазового дна); 6) менше 3 дефекацій на тиждень [13].

Незалежно від етіології, патогенез зводиться до таких механізмів: 1) порушення пропульсивної активності товстої кишки внаслідок гіпомоторної дискінезії або атонії, або спастичної дискінезії товстої кишки; 2) уповільнення аноректального транзиту (анізмус, свідоме та несвідоме розлад чутливості аноректальної зони, хвороба Гіршспрунга); 3) наявність механічних перешкод руху хімусу; 4) надмірне всмоктування води з кишкового вмісту та, як наслідок, зменшення маси та ущільнення консистенції калу [4;6].

Запор надає ряд негативних впливів як у органи травлення, і на організм загалом. Копростаз підвищує внутрішньокишковий тиск, що супроводжується виникненням больового синдрому – «кишкової кольки». Кишкова коліка нерідко симулює апендицит, гострий і хронічний холецистит, панкреатит, кишкову непрохідність, з наслідками, що з цього випливають. Високий тиск у товстій кишці порушує евакуацію з тонкої кишки, включаючи дванадцятипалу, та зі шлунка, що сприяє розвитку дуоденогастрального та гастроезофагеального рефлюксів. Стаз кишкового вмісту призводить до порушення нормального складу кишкової мікрофлори і, в першу чергу, до надмірного бактеріального зростання різних відділах кишки, з нерідко розвитком запального процесу. Зміна складу мікрофлори, особливо збільшення протеолітичних штамів, супроводжується появою у кишці ксенобіотиків – продуктів гниття білка. Останні, всмоктуючи, збільшують функціональне навантаження на печінку з розвитком жирової дистрофії гепатоцитів, реактивного гепатиту. При запорах будь-якого генезу, в патологічний процес залучається пряма кишка та анус, що проявляється наявністю рецидивуючого геморою, анальних тріщин, сфінктериту, кокцидинії та ін. У хворих із запорами нерідко відзначаються гнійно-запальні зміни шкірних покривів, алергічні реакції, ).

Основними напрямами у лікуванні запорів, незалежно від їхньої етіології та патогенезу, є: а) нормалізація пропульсивної активності товстої кишки; б) збільшення обсягу та розм'якшення консистенції кишкового вмісту. Для цього він використовується широкий спектр терапевтичних впливів. Зазвичай рекомендується підвищити фізичну активність, збільшити вживання харчових волокон та рідини. Якщо не досягається нормалізація випорожнень, вдаються до використання проносних препаратів. Останні залежно від механізму дії поділяються на наступні підгрупи [1; б]:

1. Розм'якшувальні фекалії (рідкий парафін);
2. Збільшують обсяг кишкового вмісту (висівки, насіння);
3. Підвищують осмотичний тиск кишкового вмісту (не всмоктують солі, багатоатомні спирти);
4. Дратівливі (антрахінони та ін.)
5. Прокінетики (цизаприд та ін.)

Більшість вищезгаданих проносних несприятливо впливають на процеси травлення та всмоктування, на обмін електролітів, на склад кишкової мікрофлори. Ряд з них (антроноїди та похідні дифенілметану) мають онкогенний потенціал і їх застосування заборонено в деяких країнах. До більшості проносних розвивається толерантність і досягнення ефекту потрібно значне збільшення дози. Багато з ліків не рекомендуються призначати дітям, літнім, вагітним і грудьми, що годують, а також за наявності ряду захворювань внутрішніх органів і нервової системи.

Наступним важливим аспектом є терапія портосистемної енцефалопатії (ПСЕ). потенційно оборотного розладу функцій центральної нервової системи, пов'язаного з печінково-клітинною недостатністю. ПСЕ - це складний нервово-психіатричний синдром, що характеризується розладом поведінки, свідомості, нервово-м'язовими порушеннями, що виникає у хворих на декомпенсовані захворювання печінки і, в першу чергу, при цирозі. Основний патогенетичний механізм ПСЕ пов'язаний з ефектом нейротоксинів, що надходять з кишечника, синтезом хибних медіаторів з ароматичних амінокислот та посиленням ГАМК-ергічної передачі нервових імпульсів у головному мозку [5; 12].

У здорових людей потенційно токсичні речовини, які утворюються в товстій кишці у процесі гідролізу білка за участю протеолітичної мікрофлори, знешкоджуються гепатоцитами. При функціонуванні портокавальних анастомозів та/або зменшення кількості гепатоцитів (наприклад, при цирозі печінки) дані токсичні продукти надходять у загальний кровотік, проникають через гематоенцефалічний бар'єр і призводять до розвитку ПСЕ [2; 3; 14]. Виділяють 5 ступенів тяжкості печінкової енцефалопатії: відлатентної, за якої відсутні клінічні симптоми, а її ознаки виявляються лише за допомогою психометричних тестів до коми. При цьому навіть при компенсованому цирозі печінки (клас А по Чайлду-П'ю) у 70% хворих є ознаки латентної ПСЕ [1].

Основними провокуючими факторами розвитку ПСЕ є [8]: 1) збільшення у кишці субстратів для гниття (кров, харчовий білок); 2) наростання гепатоцелюлярної недостатності внаслідок некрозів гепатоцитів, зумовлених активацією цирозу печінки (алкоголь, ліки, вірусна інфекція та ін.); 3) збільшення кровотоку за портокавальними анастомозами (портальні кризи, наростання асциту, накладання портокавальних анастомозів).

Лактулоза найбільш широко використовуваний і високоефективний препарат у комплексному лікуванні ПСЕ [2; 3]. Дія лактулози при ПСЕ може реалізовуватись через ряд механізмів: 1) інгібування продукції аміаку та інших ксенобіотиків; 2) утилізація аміаку, що утворився; 3) порушення всмоктування та швидке виведення аміаку з калом [1б].

Численні дослідження підтвердили ефективність лактулоз при ПСЕ і вона в даний час зайняла перше місце в ряді лікарських засобів в терапії даного синдрому. З проведених клінічних випробувань було показано, що лактулоза у лікуванні ПСЕ значно перевищує плацебо; по ефективності можна порівняти з комбінацією неоміцину зі проносним засобом. При цьому терапевтичний ефект лактулози досягається швидше ніж неоміцину.

Лактулоза знайшла широке застосування для деконтамінації хронічних носіїв сальмонел. Сальмонели відносяться до поширених патогенних бактерій, що викликають розвиток ентериту. Сальмонели утворюють колонії, головним чином у термінальному відділі клубової кишки і в ободової кишці, де і розвивається запальний процес з масивною ексудацією води, електролітів, білків з подальшою діареєю, підвищенням температури тіла, нудотою, блюванням і болями в животі. Тривалість симптомів становить від 2 до 4 днів, у той час, як сальмонели екскретуються ще протягом 4-6 тижнів. Значно рідше формується хронічне носійство. Якщо захворювання протікає без ускладнень, антибактеріальна хіміотерапія не проводиться, оскільки це може збільшити період екскреції бактерій. Проводиться корекція водно-електролітного балансу. Лише дітям до року і хворим з тяжкими супутніми захворюваннями можуть бути призначені котримоксазол, ампіцилін або хінолони. Лікування хронічних носіїв має велику соціальну значущість, оскільки запобігає інфікуванню оточуючих осіб. Дози лактулози (дюфалаку) підбираються індивідуально, в середньому 15-30 мл на добу, тривалість лікування становить 2-3 тижні. Клінічні випробування показали, що прийом лактулози суттєво скорочував період екскреції патогену.

Аналогічний ефект був отриманий при інших інфекціях шлунково-кишкового тракту, зокрема, спричинених Yersinia, Shigella, ротавірусних інфекціях.

Лактулоза виявляє ряд позитивних метаболічних ефектів на організм, у зв'язку з чим вона може бути використана при таких абсолютно різних захворюваннях, як інфекція сечових шляхів, жовчнокам'яна хвороба, гіперхолістерінеміях, при хронічній нирковій недостатності, а також як пребіотик для відновлення нормального складу кишкової мікрофлори. після антибіотикотерапії, променевої та хіміотерапії.

В основі лікувального ефекту лактулози, при вищевказаних станах, лежить збільшення росту цукролітичної та, зокрема, біфідумбактерій, пригнічення проліферації протеолітичної мікрофлори та обмеження транслокації кишкових бактерій у біліарну та сечовидільну систему. Прийомлактулози призводить до надмірного виведення жовчних кислот з калом і, як наслідок, до підвищеного їх утворення у печінці з холестерину. Останнє призводить до зниження вмісту холестерину в крові та в жовчі, що є бажаним при жовчнокам'яній хворобі та гіперхолестеринемії.

Таким чином [10; 1б], лактулоза є високоефективним та безпечним препаратом у лікуванні енцефалопатії, а також пребіотиком, що сприяє зростанню нормальної мікрофлори кишечника.

Література

1. Григор'єв П.Я., Яковенко О.В. Клінічна гастроентерологія. - М., Медичне інформаційне агентство -1998. -647 с.
2. Логінов А.С., Блок Ю.Є. Діагностика та лікування гіперазотемії при цирозі печінки - Тер.архів.-1983.-№9-с.-126-130
3. Логінов А.С., Блок Ю.Є. Хронічна гепатологія та цирози печінки - М., Медицина. -1987. - 272 с.
4. Парфьонов А.І. Пронос і запор // Клін.мед. -1997. -№3.-С. 53-60.
5. Подимова С.Д. Хвороби печінки. Керівництво для лікарів-М., Медицина. -1998. - 704 с.
6. Хаммад Є.В. Запор: сучасний стан проблеми // Рос. гастроентерол., гепатол., колонопроктол.- 1999.-Т. IX. №5.-С. 61-64.
7. Clausen MR, Mortensen PB Lactulose, disaccharides and colonic flora. Clinicalconsequences// Drugs. -1997. -Vol.53.-P.930.942.
8. Conn H.0., Lieberthal MM The hepatic coma syndromes and lactulose. Baltimore: Williamsand Wilkms, 1983.-516p.
9. Cummings IH, Mac Farlane GT Оцінка intestinal bacteria in nutrient metabolism // Clinical nutrition. -1997.-Vо16, №1.-Р.З-11.
10. Mac Farlane., Cummings IH Probiotics and prebiotics. Can regulatig the activity of intestinal bacteria benefit health? // Br. Med. G. - 1999. - Vol. 318.-P. 999-1003.
11. Mayerhofer F., Petuely F// Intersuchungenzur Regulation der Darmtragheit des ErwachsehenmitHilfe der Lactulose (Bifidus-Factor)// VienKlin. -1959. - Bad. 71. - S. 865-869.

12.Sherlock S., Dooley J. Diseases of the Liver and Biliary System. - 10th ed. - Oxford-London: Blackwell Sc. LTD.- 1998.-714p.

13. Thompson WG Longstreth JF Dvossman DA all. Functional bowel disorders and functional abdominal pain // Gut. - 1999. - Vol. 45 (suppl 11).-Р. 1143-1147.
14. Weber FI Effect lactulose on nitrogen metabolism // Scand. J. Gastroenter. - 1997. - Vol. 32 (Suppl. 222).-P. 83-87.
15. Weihrauch W. IntemistischeTherapie. Munchen-Wien-Baltimorg: Urban та Schwarzenberg. -1996.-p. 12-24-1996.-1224с.

16. Wettstein M., Haussinger D. HepatischeEnzephalopathie, Diagnostik and Therapie // Med. Klinik. - 1996. - Vol. 91. - S. 447-448.